A finales de los años 60 la Galería São Mamede abrió sus puertas muy cerca del Largo do Rato, en la calle de la Escuela Politécnica, en un edificio pombalino, casi frente a la Procuraduría General de la República y de la Iglesia de São Mamede.

La galeria se ha dedicado exclusivamente a la modernidad y al movimiento contemporáneo portugués, con exposiciones temporales de artistas extranjeros. Ha tenido una actividad artística intensa y de calidad, apoyada en artistas "clásicos" que siempre estuvieron ligados a la Galería, (como por ejemplo, Areal, Cesariny, Cruzeiro Seixas o Julio) pero también, y sobre todo, en artistas nuevos.

En 2005 abrió otra sede en la ciudad de Porto y en 2018 amplió sus instalaciones con la apertura de un nuevo espacio en Lisboa.